W roku 1947 Sophia Hapgood, przyjaciółka Indiany Jonesa z poprzedniej gry, prosi go, aby dowiedział się, czemu Rosjanie dokonują wykopalisk na terenie ruin Babilonu. Indy odkrywa, że szukają oni starożytnej maszynerii, tytułowej Piekielnej Machiny, która służyła mieszkańcom Babilonu do porozumiewania się z bogiem Mardukiem, a mieściła się w słynnej Wieży Babel. Okazuje się, że czterej kapłani Marduka (Urgon, Taklit, Azerim i Nub), po zburzeniu Wieży, uciekli z najważniejszymy częściami Machiny i ukryli je w różnych zakątkach świata. Jedna z nich jest w starożytnym sanktuarium Shambala w górach w Kazachstanie, inna w wulkanie na Filipinach, następna w piramidzie na terenie zaginionej doliny Olmeków w Meksyku, a ostatnia w grobowcu Nubiańskiego władcy w Meroe. Po piętach depcze Indy'emu doktor Gennadi Volodnikov - sowiecki naukowiec zajmujący się fizyką hiperprzestrzeni, który ma do pomocy część radzieckiej armii.